Le professeur Sherman Klump est sur le point d'épouser sa jeune et jolie collègue Denise Gaines. Sa famille, qui avait craint de le voir rester célibataire a vie, est ravie. Mais Sherman est inquiet. Buddy, son odieux alter ego, dont il se croyait débarrassé, surgit sans crier gare et menace gravement ses projets matrimoniaux. Pour éliminer définitivement le gêneur, Sherman décide d'éradiquer l'ADN de son patrimoine. Mais l'opération échoue et Buddy tente de s'emparer du sérum de jouvence inventé par Sherman.

Sherman Klump enseigne la chimie dans une université californienne. Ce brillant chercheur, atteint d'une obésité prononcée, est en train de mettre la dernière main à une potion capable d'éliminer dans la seconde toutes les graisses superflues. Un premier rendez-vous dans un cabaret avec Carla Purty, une belle collègue nouvellement arrivée, tourne au drame par la faute d'un comique qui l'accable de quolibets. Ce fiasco renforce la détermination de Sherman à s'auto-administrer son produit miracle. L'expérience est un succès. Le professeur se transforme en un séducteur mince et arrogant et prend pour surnom « Buddy Love »...