Sept ans après les faits qui se sont déroulés dans Monsters, les créatures extraterrestres ont envahi la totalité de la planète. Alors que la guerre fait rage, un trio composé de Noah, un soldat en mission, d'une recrue inexpérimentée et d'une jeune femme, va découvrir que le véritable ennemi n'est pas celui qu'ils croient...

Une sonde de la NASA s’écrase dans la jungle mexicaine, libérant sur terre des particules d’une forme de vie extra-terrestre. Six ans plus tard, le Mexique et le Costa-Rica sont devenus des zones de guerre désertées par les populations locales, mises en quarantaine et peuplées de créatures monstrueuses. Un photographe est chargé d’escorter une jeune femme à travers cette zone dévastée. Seuls sur la route, ils vont tenter de rejoindre la frontière américaine...