Hanté et marqué par de nombreuses tragédies, le Desperado s'est retiré pour mener une existence solitaire. Il vit désormais loin du monde, avec Carolina. Souvent, il joue de la guitare en se remémorant son douloureux passé... Un jour, Sands, un agent corrompu de la CIA, le sort de sa retraite et lui demande d'empêcher l'assassinat du Président du Mexique. Barillo, un baron de la drogue, ambitionne en effet de renverser ce dernier... Le hasard fait bien les choses : celui qui a ruiné le passé du Desperado est impliqué dans ce plan visant à tuer le Président mexicain. Animé d'un grand désir de vengeance, il va, avec ses deux comparses Lorenzo et Fideo, raviver sa flamboyante légende...

Au nord du Mexique, Desperado, le guitariste à la gâchette facile, parcourt le pays pour venger sa bien-aimée, abattue par un puissant trafiquant de drogue. Sa route est jonchée des cadavres de ceux qui ont tenté de l'arrêter ou n'ont pas répondu à ses questions.

El Mariachi vient pour chanter, jouer de la guitare, transmettre oralement les traditions de sa famille. Malheureusement, la ville dans laquelle il cherche à s'installer a un autre visiteur, qui arrive en même temps que lui... Un tueur, qui transporte ses armes à feu dans un étui à guitare. Le barron de la drogue local et ses hommes de main confondent El Mariachi avec le tueur, et le pourchassent à travers la ville pour le descendre et mettre la main sur son étui.