Le gouvernement des États-Unis recrute Machete pour se débarrasser d'un marchand d'armes qui veut envoyer une arme destructrice dans l'espace. Machete va devoir traverser le Mexique pour accomplir sa mission...

Ils ont cru qu’il était un simple ouvrier, un bouc émissaire idéal pour porter le chapeau d’un assassinat politique. Ils ignoraient qu’il s’agissait de Machete, un ancien agent fédéral hors pair, une légende… Laissé pour mort après son affrontement avec le puissant baron de la drogue mexicain Torrez, Machete s’est réfugié au Texas, où il cherche à oublier son passé. L’assassinat d’un sénateur et un coup monté font de lui l’homme le plus recherché du pays. Cette fois, Machete est bien décidé à se laver de ces accusations et à dénoncer une corruption rampante et tentaculaire. Mais il va trouver sur sa route Booth, un homme d’affaires prêt à tout entouré d’innombrables tueurs à sa solde ; Von, à la tête de sa petite armée personnelle, et Sartana, une employée des services d’immigration prise entre le respect de la loi et son désir de faire ce qui est juste...