En 2059, la Terre a perdu contact aussi bien avec l'USG Ishimura qu'avec le bâtiment venu à son secours, le O'Bannon.Seuls quatre membres de ce vaisseau sont encore en vie. Qu'est-il arrivé au reste de l'équipage...

Lorsqu'une station d'exploitation spatiale découvre une énorme empreinte d'alien sur une planète distante, la colonie pense avoir trouvé la preuve de l'existence de Dieu. Mais bientôt, plusieurs membres de la colonie sont victimes de symptômes de la depression extrême - le seul remède, c'est de rapprocher de la Marque.Une ferveur religieuse s'empare alors de la population et aboutit à un suicide collectif. La sécurité de la planète décide alors de supprimer la Marque, et demande au vaisseau USG Ishimura de l'emmener pour l'étudier.