Chiens et chats s'entendent depuis toujours… comme chiens et chats. Nous étions habitués à les voir se disputer, s'invectiver, se donner des coups de battes et des coups de griffes, mais voici qu'une féline en folie a choisi d'aller plus loin – beaucoup plus loin. Kitty Galore, ancienne espionne de l'agence M. I. A. O. U., a décidé d'agir pour son propre compte. Dans 48 heures, si son plan diabolique aboutit, la race canine ne sera plus qu'un souvenir, et tous les félins du monde, seront à ses pieds. Face à cette terrifiante menace, chats et chiens sont obligés de s'unir pour la première fois s'ils veulent sauver la planète et l'espèce humaine d'une CATastrophe sans précédent. Accrochez-vous, ça va secouer…

M. Brody travaille à l'élaboration d'un vaccin qui éradiquerait toute allergie humaine aux chiens. Une découverte très attendue par la race canine mais fort redoutée par les félins. Car au cas où un tel vaccin verrait le jour, les chiens deviendraient les animaux de compagnie favoris des humains. Les chats, qui complotent au renversement de la suprématie des hommes pour ainsi devenir l'espèce dominante, n'auraient alors plus aucune chance de voir leur plan se concrétiser.M. Tinkles, un persan mégalo qui rêve de devenir le maître du monde, appelle donc à la solidarité de ses confrères et consœurs afin de mettre un terme aux recherches du professeur Brody. La victoire n'est toutefois pas acquise : Lou, le jeune chiot des Brody, est assigné à la protection de son maître et du vaccin en expérimentation.