Quatre lycéennes décident de conclure un pacte pour régler leurs problèmes de cœur avant la soirée du lycée. Jusqu’au jour où, un nouveau et beau garçon fait son entrée au lycée, toutes tombent immédiatement sous son charme…

Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants (puceaux) trouvent un livre intitulé la Bible du sexe dans la bibliothèque de leur lycée d'East Great Falls High. Malheureusement pour eux, le livre est abimé et certains conseils sont incomplets... Ils décident donc de chercher les créateurs de cet ouvrage rapporté d'Amsterdam par un ancien étudiant puis complété au fur et à mesure par les élèves. C'est là qu'ils tombent sur un certain Noah Levenstein.

Largué par sa petite amie, partie avec son meilleur ami, Erik Stifler effectue son entrée à l'université, lieu visité un an plutôt pour "Le kilomètre à poil". Il y retrouve son cousin Dwight Stifler qui souhaite l'accueillir, lui et ses nouveaux amis' dans la confrérie des "Beta House". Mais pour cela, ils doivent d'abord réussir un tableau de missions des plus sexys et des plus loufoques. Sans compter sur la guerre entre "Beta House" et "Geeks" qui se prépare…

Afin de ne pas déshonorer la lignée des Stifler, Erik, le cousin de la famille refuse d'arriver à la fac en étant toujours puceau. Afin de vaincre encore mieux sa timidité, il accepte avec des amis de participer au "kilomètre à poil" (le marathon nu). Le principe consiste à courir nu sur 1 mile (1,6 km) pour se prouver de quoi on est capable...

Après avoir ruiné la cérémonie de remise des diplômes de son lycée, Matt Stifler, petit frère de Steve, est envoyé à Toal Oaks durant tout l'été en guise de punition. Mais le jeune Matt a bien des idées en tête...