La thérapie du Dr Pavlov, consistant à maîtriser le comportement de chacun, est tout simplement révolutionnaire. Et pour convaincre le monde entier, quoi de mieux qu'une patiente jugée incurable : Cruella D'Enfer. La méthode semble efficace. Trois ans après avoir kidnappé la quasi-totalité des dalmatiens de Londres, Cruella est devenue la protectrice et la meilleure amie des chiens.Tous s'émerveillent devant ce changement brutal de comportement, sauf son officier de probation, Chloé Simon, qui n'est pas dupe une seule seconde. Elle est encore plus sceptique, lorsque Cruella annonce aux médias qu'elle rachète le Second Chance Dogs Home, un chenil menacé de fermeture. D'ailleurs, la disparition soudaine des chiots de Chloé, les petits enfants de Pongo et Perdy, Loupiot, Domino et Prunelle, laisse présager le retour des problèmes et la fin des illusions.

Pongo et Perdy, superbes dalmatiens, vivent a Londres avec leurs maitres respectifs, Roger, concepteur de jeux vidéo et Anita, dessinatrice de mode pour la maison de couture de Cruella d'Enfer. Lorsqu'ils se croisent au parc, c'est le coup de foudre autant pour les chiens que pour les maitres. Et c'est ainsi que, quelques mois plus tard, les deux couples attendent un heureux évènement. Mais Cruella, obsédée par la fourrure, enlève Pongo et Perdy.