Interdit aux moins de 16 ans Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb..

Cherchant de quoi payer la clinique privée où sa mère est hospitalisée en psychiatrie, Victor monte une redoutable escroquerie. Alors qu'il dîne dans les meilleurs restaurants, il fait semblant de s'étouffer et s'arrange pour que de bons Samaritains viennent à son secours : ces derniers se prennent alors d'affection pour lui et finissent par le couvrir de chèques. Son boulot est tout aussi surprenant puisqu'il endosse le costume d'un domestique irlandais du XVIIIème siècle dans un parc d'attractions historiques. Et lorsqu'il n'est pas en train de jouer les pèlerins, de s'étouffer en mangeant - ou encore de rendre visite à sa mère qui ne le reconnaît plus -, il participe à des thérapies de groupe pour obsédés sexuels.

Boris Yellnikoff est un génie de la physique qui a raté son mariage, son prix Nobel et même son suicide. Désormais, ce brillant misanthrope vit seul, jusqu'au soir où une jeune fugueuse, Melody, se retrouve affamée et transie de froid devant sa porte. Boris lui accorde l'asile pour quelques nuits. Rapidement, Melody s'installe.

Après une terrible perte, Sarah et Phil gère la situation sans faire attention aux répercussions. Phil commence à adopter un comportement à la morale douteuse alors que Sarah se place volontairement dans des situations incroyablement dangereuses, s’enfonçant de plus en plus dans sa propre folie.

Arlen est une paria évincée de sa communauté et condamnée à errer dans le désert. Elle y est capturée par une bande de cannibales qui la dévorent, petit morceau par petit morceau, en la maintenant bien vivante pour avoir toujours de la viande fraîche. Son salut est incarné par Miami Man, un cannibale dont la fille Miel se lie avec Arlen.

Une famille de Manhattan hérite d'une maison à Brooklyn, dont le rez-de-chaussée est occupé par la boutique de Leonor, une couturière latino-américaine. Les relations sont d'abord très cordiales, notamment grâce à l'insouciante amitié qui se noue entre Tony et Jake, les enfants des deux foyers. Mais le loyer de la boutique s'avère bien inférieur aux besoins des nouveaux arrivants. Les discussions d’adultes vont bientôt perturber la complicité entre voisins.

Après avoir passé 24 ans dans une prison de haute sécurité pour meurtre, Louis est à quelques semaines de sa remise en liberté. Appréhendant la vie qui l'attend à l'extérieur, il se raccroche à sa toute nouvelle amitié avec Beech, un jeune homme qui débute sa peine et qui lui rappelle celui qu'il était au même âge. Louis va chèrement payer sa décision de prendre Beech sous son aile. Filmé dans une prison de haute sécurité dans l'Indiana, au milieu de détenus et de leurs gardiens.

Lorsque l'inspectrice Mike Hoolihan de La Nouvelle-Orléans enquête sur le meurtre de Jennifer Rockwell, astrophysicienne et experte en trous noirs, sa vision de l'univers et d'elle-même se trouve déstabilisée par sa quête de la vérité.