Après ses spectaculaires débuts dans Captain America : Civil War, le jeune Peter Parker découvre peu à peu sa nouvelle identité, celle de Spider-Man, le super-héros lanceur de toile. Galvanisé par son expérience avec les Avengers, Peter rentre chez lui auprès de sa tante May, sous l’œil attentif de son nouveau mentor, Tony Stark. Il s’efforce de reprendre sa vie d’avant, mais au fond de lui, Peter rêve de se prouver qu’il est plus que le sympathique super héros du quartier. L’apparition d’un nouvel ennemi, le Vautour, va mettre en danger tout ce qui compte pour lui...
Pendant l’entre‐deux guerres, le légendaire concierge d’un grand hôtel et son jeune protégé se retrouvent impliqués dans une histoire mêlant le vol d’un tableau de la Renaissance, la bataille pour une énorme fortune familiale, et le lent puis soudain bouleversement qui transforme l’Europe en cette première moitié de XXème siècle.
Quatre vagues d’attaques, chacune plus mortelle que la précédente, ont décimé la presque totalité de la Terre. Terrifiée, se méfiant de tout, Cassie Sullivan est en fuite et tente désespérément de sauver son jeune frère. Alors qu’elle se prépare à affronter la cinquième vague, aussi inévitable que fatale, elle va faire équipe avec un jeune homme qui pourrait bien représenter son dernier espoir – si toutefois elle peut lui faire confiance…
Malcolm, jeune geek fan de hip-hop des années 90 vit à Inglewood, un quartier chaud de Los Angeles. Avec ses deux amis Diggy et Jibs, ils jonglent entre musique, lycée et entretiens pour entrer à l'université. Une invitation à une soirée underground va entraîner Malcolm dans une aventure qui pourrait bien le faire passer du statut de « geek » à celui de mec cool, un « dope ».
Pour la première fois dans l’histoire cinématographique de Spider-Man, l’identité du héros sympa du quartier est révélée, et ses responsabilités de super héros entrent en conflit avec sa vie privée, mettant ainsi en danger ses proches. Quand il demande de l’aide à Doctor Strange pour rétablir les choses et garder son secret, le sort ouvre une brèche dans leur monde, libérant les méchants les plus puissants ayant jamais combattu un Spider-Man dans tous les univers confondus. A présent, Peter va devoir affronter son plus grand défi, qui altèrera non seulement son futur, mais aussi celui du multivers.