Dans les Monts Ozark, Jim Lane est blessé par la police alors qu'il surveillait la distillerie clandestine de la famille Matthews. Il est soigné par un mystérieux étranger, Daniel Howitt (surnommé « Le Berger des collines »), qui souhaite s'installer dans la région. Sammy, la fille de Jim, lui conseille d'acquérir la ferme abandonnée des Matthews. Matt le jeune, dont est amoureux Sammy, en est l'héritier et attend le retour de son père, Matt l'ancien, pour venger la mort de sa mère, abandonnée malade avec son enfant, des années plus tôt. Par ailleurs, Matt le jeune est confronté à la bande de hors-la-loi menée par Wash Gibbs...
Bedford Falls, petite ville de l'État de New York, la veille de Noël. De chaque foyer s'élève une prière. Les paroles murmurées avec ferveur concernent toutes le même homme – George Bailey –, qu'elles proviennent de la bouche de son épouse, de ses enfants, de ses amis et collègues… et de manière générale de tous ceux qui tiennent à lui. Les prières vont être exaucées et Clarence, un ange sans ailes est envoyé au secours de George afin de gagner ses ailes. Avec lui, nous revivons les années écoulées dans la vie de George .Ayant renoncé à son rêve d'enfant de devenir explorateur, pour reprendre la banque de son père, il a toujours consacré son énergie et son argent à l'amélioration des conditions de vie des habitants de la ville, en luttant contre le désir de puissance d'un homme d'affaires sans scrupules.
Au début des années 40, quelque part aux Etats-Unis. Les élections locales approchent. Paul Madvig, politicien arrogant et sans scrupules, se fait gifler en public par Janet, la fille de Ralph Henry, l'un de ses rivaux. Piqué au vif, il change ses plans, lâche son ancien allié, le gangster Nick Varna, et prend contact avec Ralph Henry, à qui il propose une association. Il espère faire d'une pierre deux coups : remporter les élections et séduire Janet, qu'il aime en vain. Mais voilà que le fils de Henry est retrouvé mort, assassiné. Madvig est rapidement soupçonné..
Vincent Parry, condamné à perpétuité pour le meurtre de sa femme, s'évade de prison. Sur son chemin, il croise Irène Jansen, qui l'aide à passer un barrage de police. La jeune artiste peintre qui a suivi le procès est convaincue que Vincent est innocent. Recherché, Vincent décide dans un premier temps de fuir la ville avant d'avoir recours à la chirurgie esthétique. Muni d'un nouveau visage, Vincent entreprend de retrouver le coupable, mais les évènements vont encore lui échapper...