Une famille voyage sur les routes du Nevada. Lorsque l'inquiétant shérif de la petite ville de Desperation les arrête, Peter et sa femme Mary ne savent pas que leur vie vient d'être bouleversée à tout jamais...

Orphelin, Peter Parker est élevé par sa tante May et son oncle Ben dans le quartier Queens de New York. Tout en poursuivant ses études de biophysique à l'université, il trouve un emploi de photographe au journal Daily Bugle. Cependant, après avoir été mordu par une araignée radioactive, ce dernier est sujet à des transformations physiques : son agilité et sa force se sont accrues, et il se voit doter de pouvoirs surnaturels. Peter décide alors de participer à un combat de catch qu'il remporte avec une facilité déconcertante. Mais l'organisateur du spectacle, décrétant qu'il y a eu tricherie, refuse de lui remettre le prix de 3 000 dollars qui lui revient de droit. Au même moment, l'homme d'affaires mégalomane Norman Osborn expérimente sur lui-même de dangereuses solutions chimiques. Des mutations s'opèrent bientôt sur son corps et son esprit. Il se transforme alors en Bouffon Vert.

Frank sillonne tous les soirs au volant de son ambulance l'un des quartiers les plus chauds de New York. Il opère dans l'urgence, hanté par toutes les vies qu'il n'a pas pu sauver.

Deux voleurs de voitures. Un serrurier mexicain. Deux inspecteurs de police qui sont aussi amants. Une femme au foyer et son mari, district attorney. Tous vivent à Los Angeles. Eux et beaucoup d'autres ne se connaissent pas, leurs vies n'auraient jamais dû se croiser. Pourtant, dans les prochaines 36 heures, leurs destins vont se rencontrer, révélant ce que chacun voulait cacher ou ne pas voir...