Cheech et Chong se servent d'une entreprise de vente de crème glacée, pour cacher leur commerce illicite de marijuana. Avant l'arrivée de la police dans leur plantation, ils l'arrachent pour se sauver avec. Traquées par la police, les gars vont faire une série de rencontres avec des personnages de la région de Los Angeles, plus bizarres les uns que les autres.
Le celebre mannequin Derek Zoolander (Ben Stiller) a toutes les chances de recevoir pour la quatrième fois consécutive le trophée « Top‐Model de l’année ». Mais rien ne se passe comme prévu et Zoolander, effondré, voit son prix lui échapper au profit d’un jeune « hippie », Hansel (Owen Wilson)… Le styliste déjanté et diabolique Mugatu (Will Ferrell) profite de la faiblesse passagère de Derek pour tenter de faire de lui une véritable machine‐à‐tuer. Derek se retrouve alors au centre d’une « fashion » conspiration et ce n’est qu’avec l’aide d’Hansel et de quelques accessoires bien choisis, comme Matilda (Christine Taylor), qu’il pourra sauver tous les top‐models de l’univers.
À Manhattan, de nos jours, la belle Lindsay a tout pour elle sauf qu'elle a peur de s'engager. Quand elle apprend que sa psy part en vacances tout le mois d'août, elle pourrait se laisser abattre, mais décide plutôt, avec l'aide de sa meilleur amie Monica, d'improviser une thérapie de groupe pour elle et tous les new-yorkais en colère d'avoir été abandonné ainsi par leur docteur.
Ryan Harrison, violoniste de renomme mondiale est au sommet de sa gloire lorsqu'il succombe aux charmes de Lauren Goodhue. Cette superbe creature lui fait jouer le role du pigeon dans le complot qu'elle ourdit pour se debarrasser de son mari, qui a decouvert qu'elle cherche a assassiner le secretaire general de l'ONU. Arrete et juge pour terrorisme, Harrison est condamne a mort. Il aggrave encore son cas en trouvant le moyen de s'evader de prison.