Les Muppets se déplacent à Hollywood pour leur premier long métrage.

Les diamants de Lady Holiday, créatrice de mode, ont été dérobés, et les reporters Kermit et Fozzie décident de mener l'enquête. Alléchés par un grand scoop, ils partent pour Londres, ne sachant guère par où commencer. L'histoire se complique vite quand les diamants refont surface autour du cou de Miss Piggy, un top model de Lady Holiday. Kermit et son équipe de détectives Muppet doivent se dépêcher pour piéger les vrais voleurs...

D'un côté, Louis Winthorpe III, un jeune directeur, est chargé des investissements chez Duke & Duke, une puissante banque de Philadelphie. De l'autre, Billy Ray Valentine est un noir combinard mais fauché. Tous deux vont faire l'objet d'un pari insensé, passé entre les patrons de Louis.

Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...

Tex Richman est un homme d'affaire qui compte acheter le théâtre des Muppets. Gary, Marie et Walter la marionnette se mettent alors à la recherche des anciens du théâtre, séparés depuis plusieurs années, afin de tenter de sauver cet endroit qui leur est très cher. Ils arrivent à retrouver Kermit la grenouille qui part à son tour dans le but de réunir ses anciens compagnons de scène.