Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Sœur Mary Stigmata, qui dirige l’orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l’établissement, sinon c’est l’expulsion.

Pastiche du film d’espionnage où le héros, Nick Laren, reprend du service pour traquer avec l’aide de la magnifique et très mystérieuse agent 3.14, le général Rancor, son éternel ennemi qui lui aussi récidive dans les projets diaboliques qui mettent le monde en péril.

À travers les propos et les écrits de l’écrivain noir américain James Baldwin, Raoul Peck propose un film qui revisite les luttes sociales et politiques des Afro-Américains au cours de ces dernières décennies.