En décembre 1935, le célèbre train de l'Orient-Express quitte Istanbul à destination de Calais, qu'il atteindra au terme de trois jours de voyage. Pressé de rentrer à Londres, Hercule Poirot, le détective belge, a pu trouver une place au tout dernier moment. Le train s'ébranle. L'un des passagers, Ratchett, un riche Américain, vient trouver Hercule Poirot et lui raconte qu'une terrible menace pèse sur sa propre personne. Au matin, Ratchett est retrouvé mort, le corps lardé de coups de couteau. L'assassin est forcément parmi les voyageurs puisque le wagon à destination de Calais est verrouillé et séparé du reste du train. C'est alors qu'Hercule Poirot entre véritablement en scène, à la recherche du moindre indice qui lui permettrait de retrouver la trace du meurtrier…

Jeune divorcée vivant à San Francisco, Gloria Mundy mène une existence tranquille, jusqu'au jour où elle rencontre une série d'étranges évènements. Suivie par divers individus peu rassurants, elle se croit d'abord menacée de mort... Mais avec l'aide du séduisant agent fédéral Tony Carlson, elle va petit à petit découvrir qu'elle est malgré elle mêlée à une conspiration d'assassinat contre le Pape. Une course contre la montre débute pour eux afin de déjouer ce terrible complot...

Pendant la Seconde Guerre mondiale, les États-Unis ont installé des bases militaires en Grande-Bretagne dans le cadre de l'effort de guerre. Contre leur propre sensibilité, de nombreux Britanniques n'aiment pas beaucoup les Yanks impétueux, surtout en ce qui concerne les IG qui font des progrès sur les filles britanniques seules. Une relation qui se développe est entre John marié, un capitaine de l'armée, et l'aristocratique Helen, dont le mari de la marine est en guerre. Helen aime son mari, mais Helen et John recherchent un certain réconfort pendant les moments difficiles.