Stanley Ipkiss, modeste employé de banque, passionné par l’univers de Tex Avery, trouve un masque ancien aux pouvoirs surnaturels. Il est néanmoins partagé entre devenir cette créature verte sûre d’elle ou rester le timide Stanley Ipkiss, incapable d’aborder la magnifique chanteuse de cabaret Tina Carlyle.

1869, pour neutraliser son plus puissant ennemi, le démoniaque et richissime Dr Arliss Loveless, le président des États-Unis désigne deux agents spéciaux, James West et Artemus Gordon, choisis pour leurs compétences exceptionnelles. Si James West est un champion de l'humour à froid, charmeur et rusé, Artemus, lui, prône la réflexion et passe son temps à inventer des gadgets sophistiqués. Quelque peu rivaux, les deux agents vont devoir unir leur talent pour capturer l'infâme Loveless. Rita Escobar, belle et mystérieuse artiste, se joint à eux.