M.Peabody est la personne la plus intelligente au monde. Il est à la fois lauréat du prix Nobel, champion olympique, grand chef cuisinier... et il se trouve aussi être un chien ! Bien qu’il soit un génie dans tous les domaines, M. Peabody est sur le point de relever son plus grand défi : être père. Pour aider Sherman, son petit garçon adoptif, à se préparer pour l’école, il décide de lui apprendre l’histoire et construit alors une machine à voyager dans le temps. Les choses commencent à mal tourner quand Sherman enfreint les règles et perd accidentellement dans le temps Penny, sa camarade de classe.

Grandir n’est pas de tout repos, et la petite Riley ne fait pas exception à la règle. À cause du travail de son père, elle vient de quitter le Midwest et la vie qu’elle a toujours connue pour emménager avec sa famille à San Francisco. Comme nous tous, Riley est guidée par ses émotions – la Joie, la Peur, la Colère, le Dégoût, et la Tristesse. Ces émotions vivent au Quartier Général, le centre de contrôle de l’esprit de Riley, et l’aident et la conseillent dans sa vie quotidienne. Tandis que Riley et ses émotions luttent pour se faire à leur nouvelle existence à San Francisco, le chaos s’empare du Quartier Général. Si la Joie, l’émotion dominante de Riley, tente de rester positive, les différentes émotions entrent en conflit pour définir la meilleure manière de s’en sortir quand on se retrouve brusquement dans une nouvelle ville, une nouvelle école et une nouvelle maison.

Dans une salle mystérieuse et gigantesque, cinquante étrangers se réveillent pour se retrouver pris au piège sans aucun souvenir de la façon dont ils sont arrivés là. Réunis dans un cercle tourné vers l'intérieur et incapables de bouger, ils vont apprendre rapidement que toutes les deux minutes, l’un d’eux doit mourir, exécuté par un dispositif étrange situé au centre de ce lieu insolite et inquiétant. Au début, les cibles semblent aléatoires, mais bientôt ils vont réaliser qu’en tant que groupe, ils ont le pouvoir de décider qui sera le prochain à être tué...