La dernière nuit de liberté de Monty, un trafiquant de drogue, avant qu'il ne purge une peine de prison de sept ans au pénitencier d'Otisville. Autrefois l'un des rois de Manhattan, il s'apprête à dire adieu à une vie de faste et de plaisirs qui l'avait également éloigné de ses proches. Une soirée est organisée à cette occasion dans un night-club tenu par Oncle Nikolai, un mafieux russe. Tout son entourage y est réuni: son père, avec qui il va tenter de renouer des liens, ses deux anciens potes Jakob et Slattery, Kostya, un ami et complice russe, et Naturelle, sa compagne... Monty pense d'ailleurs que c'est elle qui l'a dénoncé aux agents fédéraux. Mais l'heure tourne et celui-ci doit faire des choix.

Situé au début des années 60, en pleine guerre froide, The Man From U.N.C.L.E. s’attache au parcours de l’agent de la CIA Solo et à l’agent du KGB Kuryakin. Contraints de laisser de côté leur antagonisme ancestral, les deux hommes s’engagent dans une mission conjointe : mettre hors d’état de nuire une organisation criminelle internationale déterminée à ébranler le fragile équilibre mondial, en favorisant la prolifération des armes et de la technologie nucléaires. Pour l’heure, Solo et Kuryakin n’ont qu’une piste : le contact de la fille d’un scientifique allemand porté disparu, le seul à même d’infiltrer l’organisation criminelle. Ils se lancent dans une course contre la montre pour retrouver sa trace et empêcher un cataclysme planétaire.