Après avoir été un impitoyable tueur, toujours entre deux verres, Bill Munny a raccroché ses colts pour l’amour d’une femme aujourd’hui disparue. Il élève péniblement des cochons dans un enclos boueux, avec pour seuls compagnons ses deux jeunes enfants. Bill reçoit un jour la visite de Schofield Kid, un apprenti desperado qui veut devenir le partenaire de cette légende vivante. Le Kid lui propose de partager les mille dollars offerts par des prostituées de Big Whiskey, une bourgade lointaine, pour l’élimination des deux cow‐boys qui ont défiguré l’une d’entre elles. Munny finit par accepter la proposition et rend visite à son vieux complice, Ned Logan…

Nick Fury est l'ancien directeur du S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement, and Logistics Division), maintenant à la retraite dans le Yukon, depuis la fin de la Guerre froide. On lui propose de reprendre du service afin de mettre hors d'état de nuire les agents de l'organisation terroriste HYDRA, dirigée par les enfants du baron Wolfgang von Strucker, l'ancien nazi que Fury a jadis combattu. HYDRA a synthétisé un agent pathogène, le « virus de la Tête de mort », et menace de le répandre dans Manhattan à partir de missiles cachés dans un camion-poubelle, à moins que ne lui soit versé un milliard de dollars. Les enfants du baron von Strucker veulent édifier un quatrième Reich.

Bouleversée par la mort d'une jeune fille qu'elle aidait à accoucher, Anna tente de retrouver la famille du nouveau-né en s'aidant du journal intime de la disparue, écrit en russe. En remontant la piste de l'ouvrage qu'elle tente de faire décrypter, la sage-femme rencontre Semyon. Elle ignore que ce paisible propriétaire du luxueux restaurant Trans-Siberian est en fait un redoutable chef de gang et que le document qu'elle possède va lui attirer de sérieux problèmes...Pour Nikolai, chauffeur et homme de main de la toute-puissante famille criminelle de l'Est, c'est le début d'une remise en cause. Entre Semyon et son fils Kirill, prêts à tout pour récupérer le journal, et l'innocente Anna, sa loyauté va être mise à rude épreuve. Autour d'un document qui se révèle de plus en plus explosif, plusieurs vies sont en jeu, dont la sienne, alors que se déchaînent les meurtres et les trahisons dans la famille comme dans la ville...