Reuben Feffer est l'homme le plus prudent, le plus routinier du monde. Planifiant sa vie et sa carrière d'assureur avec une rigueur toute mathématique, il se défie comme la peste de toute surprise, bonne ou mauvaise. L'insouciante Polly Prince navigue à vue, improvise au jour le jour, multiplie les paris et les coups de tête. Qu'importe : les occasions ne manquent pas, il y a toujours quelque part un nouveau job, un nouvel amour, un nouvel appartement dans une nouvelle ville. Deux surprises de taille viennent troubler la vie si ordonnée de Reuben Feffer. La première : sa femme le trompe et le plaque en pleine lune de miel. La seconde : il rencontre Polly à une réception, la trouve charmante, irrésistiblement drôle et séduisante, se souvient qu'ils firent ensemble leurs études secondaires et qu'elle était, comme lui, un modèle de sérieux. Aucune raison de penser qu'elle ait changé...

D'origine modeste, John Crowley a finalement réussi dans les affaires. Il mène une carrière brillante, soutenu par sa femme Aileen et leurs trois enfants. Mais juste au moment où le succès lui sourit, Crowley apprend que ses deux plus jeunes enfants, Megan et Patrick, sont atteints d'une maladie incurable. Face à l'absence de soins adaptés, Crowley décide de se jeter dans ce combat à sa façon. Il abandonne tout pour faire équipe avec le Dr Robert Stonehill, un scientifique brillant mais controversé. Ensemble, ils créent une société de biotechnologie pour développer un médicament qui pourrait sauver bien des vies, à commencer par celles de Megan et Patrick.