Miles Morales, un adolescent afro-américain et portoricain vit à Brooklyn et s’efforce de s’intégrer dans son nouveau collège à Manhattan. Mais la vie de Miles se complique quand il se fait mordre par une araignée radioactive et se découvre des super-pouvoirs : il est désormais capable d’empoisonner ses adversaires, de se camoufler, de coller littéralement aux murs et aux plafonds ; son ouïe est démultipliée... Dans le même temps, le plus redoutable cerveau criminel de la ville, le Caïd, a mis au point un accélérateur de particules nucléaires capable d’ouvrir un portail sur d’autres univers. Son invention va provoquer l’arrivée de plusieurs autres versions de Spider-Man dans le monde de Mile.

Lindsey Scott et Wes Bailey, pianistes et chanteurs, se produisent dans le même club. Entre eux, le courant ne passe pas et la rivalité est grande, mais après avoir découvert qu'ils sont originaires de la même région, ils décident de faire le voyage ensemble, en voiture, pour rentrer chez eux. Lors de ce périple, au gré de multiples rencontres et péripéties, ces deux caractères très opposés finissent par apprendre à se connaître et se rapprocher autour d'une passion commune : la musique.