Désireuse de se venger des assassins de ses parents, tués sous ses yeux alors qu'elle n'était qu'une enfant, la troublante May Munro recourt aux services de Ray Quick, ancien membre des Services spéciaux américains.

Hanna, lieutenant de police aguerri qui ne vit que pour son métier, entreprend de traquer sans relâche Neil McCauley, malfrat de haut vol sur le point de se retirer des affaires. Quand Neil dirige un hold-up spectaculaire, qu’il espère être son dernier, un de ses complices abat les convoyeurs. Furieux, Neil décide de le liquider, mais l’homme s’enfuit.

Cameron Poe, accusé de meurtre, a passé huit ans derrière les barreaux. Huit années qui l'ont empêché d'assister à la naissance de sa fille. Libéré sur parole, il n'est plus séparé de la liberté que par quelques heures de vol à bord d'un avion de la Con Air, la division aérienne de la police fédérale américaine. Une simple formalité s'il n'était accompagné de la fine fleur des criminels américains, en voie d'être transférée vers un tout nouveau quartier haute sécurité. Après quelques minutes de vol, et ménés par Cyrus Grissom (qui répond aussi au doux surnom "Le virus"), les prisonniers s'emparent de l'appareil qui, endommagé par la lutte intestine, file sur Las Vegas. Unique être sensé à bord, Cameron Poe est le seul à pouvoir empêcher Cyrus de massacrer tous les policiers capturés, alors qu'au sol, le Marshal Vince Larking, au courant de la présence de Poe, tente d'empêcher ses supérieurs de détruire l'appareil en vol…