Nous sommes en 2041. La ville abandonnée de Crystal City est devenue un lieu de tourisme. L'Alliance du Nord profite de l'une de ces visites pour présenter son tout nouveau modèle de robot géant en y faisant voyager des touristes. Un dignitaire de l'Alliance de l'Est, le Général Wa-Lee, parvient à s'infiltrer et à détourner le robot avec tous ses occupants et menace d'attaquer le monde libre avec cette technologie surpuissante. Le Capitaine Drake, son fidèle mécanicien et une séduisante archéologue n'ont qu'une seule solution : retrouver à Crystal City un ancien robot et le remettre sur pieds afin de contrecarrer les projets du machiavélique Wa-Lee...
Nick Fury est l'ancien directeur du S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement, and Logistics Division), maintenant à la retraite dans le Yukon, depuis la fin de la Guerre froide. On lui propose de reprendre du service afin de mettre hors d'état de nuire les agents de l'organisation terroriste HYDRA, dirigée par les enfants du baron Wolfgang von Strucker, l'ancien nazi que Fury a jadis combattu. HYDRA a synthétisé un agent pathogène, le « virus de la Tête de mort », et menace de le répandre dans Manhattan à partir de missiles cachés dans un camion-poubelle, à moins que ne lui soit versé un milliard de dollars. Les enfants du baron von Strucker veulent édifier un quatrième Reich.
Ethan et Éléna se sont rencontrés à l'école, ont fait leurs études ensemble et se mariés pour ne plus jamais se quitter. C'est loin d'être le cas pour leurs meilleurs amis respectifs, Maggie, l'amie indépendante et ambitieuse d'Éléna, et Alex, l'ami boute-en-train et jamais sérieux d'Ethan, qui s'entendent comme chien et chat. Maggie et Alex vont pourtant devoir mettre de l'eau dans leur vin pour aider le couple qui, devant s'absenter, leur confie leurs deux enfants pour une semaine de baby-sitting...