Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde.
Employée de bureau dans la soixantaine, Doris Miller tombe follement amoureuse de son collègue John Freemont, un nouveau directeur artistique de Los Angeles très séduisant, mais beaucoup plus jeune qu'elle. Un séminaire de conditionnement positif du coach de vie Willy Williams convainc Doris de passer en mode offensif pour attirer l'attention de John et se retrouver à son bras. Pendant que sa s?ur s'entête à mettre la maison de Staten Island de leur défunte mère en vente, Doris, collectionneuse excentrique, délaisse ses amies de son âge pour assister à des concerts de musique électronique.
Stuart Pritchard, un web designer britannique, s'en va chercher l'amour à Los Angeles. Pour trouver la femme de ses rêves, cet homme timide et maladroit se construit tout un personnage, mais ses techniques de drague le propulsent invariablement dans des situations embarrassantes. Wade, son meilleur ami, ne lui est d'aucune utilité : en plein divorce, il veut revivre les joies d'une vie de célibataire. Quant à Jessica, sa colocataire, elle rêve surtout de devenir actrice...
Mac et Kelly Radner, pour l’arrivée de leur deuxième enfant, sont enfin prêts à franchir l’étape ultime vers la vie adulte et déménager en banlieue. Mais alors qu’ils mettent tout en œuvre pour vendre leur maison, une sororité d’étudiantes décomplexées succède à l’ancienne fraternité de Teddy, les surpassant largement en termes de débauche et tapage nocturne. Les jeunes filles de Kapa Nu, Shelby flanquée de ses comparses, Beth et Nora, lassées du sexisme et de la rigidité du système universitaire, ont décidé de faire de leur QG l’antre de la contestation et de la liberté néo féministe. Et le fait que ce soit au cœur d’un quartier calme et résidentiel ne les en empêchera pas. Mac et Kelly avec l’aide de leurs amis Jimmy et Paula, vont transformer leur ancien ennemi juré Teddy, avec son charme et ses coups fourrés, en arme secrète. Sa mission : infiltrer la sororité, la conquérir pour mieux la diviser, la détruire, pour la forcer à déménager.
Après 25 ans de vie avec ses parents dans un maison isolée, James décide d'aller vivre sa vie. Il emménage à Cedar Hills et apprend que personne - excepté lui - ne connaît l'émission Brigsby Bear Adventures, qui s'est d'ailleurs arrêtée sans jamais se terminer. Pour affronter sa nouvelle vie, le jeune homme décide de mettre en pratique les leçons de Brigsby et de lui donner une fin.