2 ans après avoir choisi sa vie de super-héros, Peter Parker ne parvient plus à gérer sa double vie. Il perd son boulot, Mary-Jane sait qu'elle ne peut plus compter sur lui, et ses études prennent le même chemin. Il décide de raccrocher le costume de Spiderman. Son ami Harry lui présente un ami de son professeur de science, le bienveillant docteur Otto Octavius sur lequel il doit rédiger un mémoire. Celui-ci travaille sur la fusion qu'il croit pouvoir contrôler. Mais une démonstration de ses recherches tourne mal, et le docteur se voit doter de 4 membres mécaniques supplémentaires greffés sur sa colonne vertébrale et qui prennent le contrôle de son esprit...

Izzy est une jeune photographe, Peter est professeur adjoint dans une petite université de Los Angeles. Fiancés depuis peu et follement amoureux, leur petite vie confortable se trouve être brisée le jour où la fenêtre de l'atelier reste ouverte...

Kate et Humphrey, devenus parents, s'apprêtent à fêter leur premier Noël avec leurs trois louveteaux. Lorsque le plus jeune d'entre eux disparaît, ils décident de se lancer à sa recherche, sous la menace d'une tempête de neige.