A 78 ans, Carl n'envisage plus qu'une chose : finir tranquillement sa vie dans la petite maison où il a passé toute une existence paisible auprès de son épouse Ellie. Veuf désormais, il reste, en effet, attaché à son passé en refusant les propositions mirobolantes d'un promoteur pour racheter son bien. Quand des circonstances exceptionnelles le contraignent d'intégrer une maison de retraite, il prend une ultime fois les choses en mains et, transformant sa demeure en dirigeable, s'envole pour l'aventure, vers la partie du monde où sa femme et lui s'étaient promis un jour de s'installer. Il ne se doute pas alors qu'il a emporté avec lui un jeune passager clandestin, Russell et que le voyage sera loin d'être de tout repos...
Grandir n’est pas de tout repos, et la petite Riley ne fait pas exception à la règle. À cause du travail de son père, elle vient de quitter le Midwest et la vie qu’elle a toujours connue pour emménager avec sa famille à San Francisco. Comme nous tous, Riley est guidée par ses émotions – la Joie, la Peur, la Colère, le Dégoût, et la Tristesse. Ces émotions vivent au Quartier Général, le centre de contrôle de l’esprit de Riley, et l’aident et la conseillent dans sa vie quotidienne. Tandis que Riley et ses émotions luttent pour se faire à leur nouvelle existence à San Francisco, le chaos s’empare du Quartier Général. Si la Joie, l’émotion dominante de Riley, tente de rester positive, les différentes émotions entrent en conflit pour définir la meilleure manière de s’en sortir quand on se retrouve brusquement dans une nouvelle ville, une nouvelle école et une nouvelle maison.
Alors qu'ils s'attendaient à faire une virée sympa en voiture, Buzz, Woody et tous leurs amis vont connaître le pire en voyant leur route déviée vers un motel miteux. L'atmosphère sur place y est des plus pesantes. L'un des jouets disparaît même, tandis que les autres se retrouvent embringués dans une mystérieuse succession d'événements plus inquiétants les uns que les autres. Quelle cruelle destinée les attend ?
La vie de Grizzly, Panda et Polaire prend un véritable tournant après s'être fait attraper par les contrôleurs forestiers ! Forcés à l'exil par le diabolique agent Truite, les Ours seront épaulés par des compagnons anciens comme nouveaux dans ce voyage délirant et hilarant. Ne manquez pas la plus grande des aventures des Ours empilés !