Bienvenue à l’Hôtel Transylvanie, le somptueux hôtel de Dracula, où les monstres et leurs familles peuvent enfin vivre leur vie, se détendre et faire « monstrueusement » la fête comme ils en ont envie sans être embêtés par les humains. Pour l’anniversaire de sa fille, la jeune Mavis, qui fête ses 118 printemps, Dracula invite les plus célèbres monstres du monde – Frankenstein et sa femme, la Momie, l’Homme Invisible, une famille de loups-garous, et bien d’autres encore… Tout se passe très bien, jusqu’à ce qu’un humain débarque par hasard à l’hôtel et se lie d’amitié avec Mavis…
Dans un charmant quartier résidentiel délimité par des clôtures de bois blanc et orné de rosiers fleurissants se dresse une bâtisse noire entourée d’une pelouse en friche. Cette façade sinistre cache un secret : Gru, un méchant vilain, entouré d’une myriade de sous-fifres et armé jusqu’aux dents, qui, à l’insu du voisinage, complote le plus gros casse de tous les temps : voler la lune (Oui, la lune !)... Gru affectionne toutes sortes de sales joujoux. Il possède une multitude de véhicules de combat aérien et terrestre et un arsenal de rayons immobilisants et rétrécissants avec lesquels il anéantit tous ceux qui osent lui barrer la route... jusqu’au jour où il tombe nez à nez avec trois petites orphelines qui voient en lui quelqu’un de tout à fait différent : un papa. Le plus grand vilain de tous les temps se retrouve confronté à sa plus dure épreuve : trois fillettes prénommées Margo, Édith et Agnès.