Interdit aux moins de 16 ans Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Tous fréquentent un club underground moderne, Shortbus, où s'expriment toutes les sexualités. Sofia est sexologue et n'a jamais connu l'orgasme. Avec son mari Rob, elle simule le plaisir depuis des années. Sofia croise Severin, une maîtresse dominatrice qui tente de l'aider. Parmi les patients de Sofia, James et Jamie sont un couple gay qui tente d'ouvrir ses relations sexuelles à un troisième partenaire. James propose une relation avec Ceth, mais Jamie reste sur ses gardes. James semble avoir un projet secret. Il est suivi par un mystérieux observateur, Caleb..

Deux ravissantes sœurs vampires vivent séparément dans une immense maison d'été dans le Connecticut. L'une d'elles a une liaison avec un scénariste qui souhaite la rejoindre dans l'immortalité. Cependant, l'autre sœur débarque dans leur existence et chamboule tout. Sa présence maléfique va anéantir peu à peu leur couple.