Au XVIème siècle, Miguel de Cervantes, poète, dramaturge et acteur à temps partiel, a été arrêté, avec son valet de chambre, par l'Inquisition espagnole. Ils sont accusés de présenter une offensive de divertissement à l'Inquisition. A l'intérieur du grand donjon dans lequel ils ont été exprimés, les autres prisonniers se liguent contre Cervantes et son valet de chambre, et commencer un simulacre de procès, avec l'intention de voler ou de brûler ses biens. Cervantes veut sauver un manuscrit désespérément qu'il porte avec lui et les étapes, avec des costumes, le maquillage et la participation des autres prisonniers, une défense inhabituelle - l'histoire de Don Quichotte.
Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...