Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Sœur Mary Stigmata, qui dirige l’orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l’établissement, sinon c’est l’expulsion.

Dans les annees soixante‐dix à Las Vegas, Ace Rothstein dirige d’une main de fer l’hôtel‐casino Tangiers, financé en sous‐main par le puissant syndicat des camionneurs. Le Tangiers est l’un des casinos les plus prospères de la ville et Ace est devenu le grand manitou de Las Vegas, secondé par son ami d’enfance, Nicky Santoro. Impitoyable avec les tricheurs, Rothstein se laisse un jour séduire par une virtuose de l’arnaque d’une insolente beauté, Ginger McKenna. Amoureux, il lui ouvre les porte de son paradis et l’épouse. Ses ennuis commencent alors.