Largué par sa petite amie, partie avec son meilleur ami, Erik Stifler effectue son entrée à l'université, lieu visité un an plutôt pour "Le kilomètre à poil". Il y retrouve son cousin Dwight Stifler qui souhaite l'accueillir, lui et ses nouveaux amis' dans la confrérie des "Beta House". Mais pour cela, ils doivent d'abord réussir un tableau de missions des plus sexys et des plus loufoques. Sans compter sur la guerre entre "Beta House" et "Geeks" qui se prépare…
Jon Martello est un beau mec que ses amis ont surnommé Don Jon en raison de son talent à séduire une nouvelle fille chaque week-end. Mais pour lui, même les rencontres les plus excitantes ne valent pas les moments solitaires qu'il passe devant son ordinateur à regarder des films pornographiques. Barbara Sugarman est une jeune femme lumineuse, nourrie aux comédies romantiques hollywoodiennes, bien décidée à trouver son Prince Charmant. Leur rencontre est un choc, une explosion dans la vie de chacun. Bourrés d'illusions et d'idées reçues sur le sexe opposé, Jon et Barbara vont devoir laisser tomber leurs fantasmes s'ils veulent avoir une chance de vivre enfin une vraie relation...
Les soeurs Tate sont orphelines et vivent ensemble dans l'Oregon. L'aînée, Amelia, avait des rêves de comédienne, mais elle a dû s'occuper de sa petite soeur, Kathryn, lorsque leur mère tombe malade, après la mort de leur père. Leur vie change le jour où Kathryn propose à Amelia de concourir pour le remake de Vacances romaines du réalisateur italien, Dominic D'Andrea. En effet, la production du film, Pinnacolo Productions, recherche dans le monde entier une actrice inconnue. Amelia est sélectionnée pour jouer aux côtés du célèbre acteur, Jonathan Lyman. Elle doit s'envoler pour Rome où se déroule le tournage.