En janvier 1978, après leur succès en Angleterre, le groupe punk rock Sex Pistols se lance dans une tournée dans le sud des États-Unis. Le bassiste capricieux Sid Vicious est contraint par ses camarades et son manager de voyager sans sa petite amie à problèmes, Nancy Spungen, qui doit le rejoindre à New York. Lorsque le groupe se dissout et que Sid entame une carrière solo dans une ville hostile, le couple turbulent tombe pour de bon dans les profondeurs de la toxicomanie, un dernier voyage sans retour.

Évocation de la jeunesse et des premières amours tumultueuses du célèbre écrivain Charles Bukowski vue en partie par lui-même puisqu'il est le scénariste de "Barfly". "Avec "Barfly", déclare Barbet Schroeder, j'ai voulu transposer à l'écran l'univers du poète. Il a écrit un scenario autobiographique sur l'amour de sa vie, le premier. L'image de marque du "vieux dégueulasse" va en prendre un sale coup et c'est tant mieux."

Le jeune sergent Peckham enquête sur une série de meurtres commis par une prostituée lors de relations sexuelles.