18 ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu déprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat où il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique Sœur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de 10 ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.

A l'orphelinat de Saint-Cloud, dans le Maine, le docteur Wilbur Larch, un être plutôt excentrique et attachant, se charge de réaliser "l’œuvre de Dieu" en mettant au monde des enfants non désirés, mais ne néglige pas "la part du diable", puisqu'il lui arrive d'interrompre illégalement certaines grossesses. Des liens de père et fils vont se tisser entre lui et le jeune Homer Wells, un orphelin réfractaire à l'adoption, désireux de partir à la découverte du monde

Le parcours d'un New-yorkais qui tente simplement de mettre de l'ordre dans sa vie en renouant avec les personnes qui ont fait de lui celui qu'il est devenu.

Une femme agent sportif, rejetée par ses collègues masculins, décide de tout faire, maintenant qu'elle peut lire dans l'esprits des hommes, pour embaucher la prochaine superstar du basket.