Ils ont cru qu’il était un simple ouvrier, un bouc émissaire idéal pour porter le chapeau d’un assassinat politique. Ils ignoraient qu’il s’agissait de Machete, un ancien agent fédéral hors pair, une légende… Laissé pour mort après son affrontement avec le puissant baron de la drogue mexicain Torrez, Machete s’est réfugié au Texas, où il cherche à oublier son passé. L’assassinat d’un sénateur et un coup monté font de lui l’homme le plus recherché du pays. Cette fois, Machete est bien décidé à se laver de ces accusations et à dénoncer une corruption rampante et tentaculaire. Mais il va trouver sur sa route Booth, un homme d’affaires prêt à tout entouré d’innombrables tueurs à sa solde ; Von, à la tête de sa petite armée personnelle, et Sartana, une employée des services d’immigration prise entre le respect de la loi et son désir de faire ce qui est juste...

C’est à la tombée du jour que Jungle Julia, la DJ la plus sexy d’Austin, peut enfin se détendre avec ses meilleures copines, Shanna et Arlene. Ce trio infernal, qui vit la nuit, attire les regards dans tous les bars et dancings du Texas. Mais l’attention dont ces trois jeunes femmes sont l’objet n’est pas forcément innocente. C’est ainsi que Mike, cascadeur au visage balafré et inquiétant, est sur leurs traces, tapi dans sa voiture indestructible. Tandis que Julia et ses copines sirotent leurs bières, Mike fait vrombir le moteur de son bolide menaçant…

Dans une petite ville, William et Dakota Block, un couple de médecins, constatent que leurs patients sont soudain frappés par la gangrène et affectés par un regard vide et inquiétant… De son côté, Cherry, go‐go danseuse, s’est fait arracher la jambe lors d’une attaque. Wray, son ex‐petit copain, veille sur elle. Mais Cherry a beau être au plus mal, elle n’a pas dit son dernier mot. Tandis que les malades se multiplient et deviennent des agresseurs enragés, Cherry et Wray prennent la tête d’une armée destinée à empêcher l’épidémie de se propager. Si des millions d’individus sont contaminés et beaucoup succombent, une poignée d’entre eux se battront jusqu’au bout pour se réfugier dans un lieu sûr…

Le gouvernement des États-Unis recrute Machete pour se débarrasser d'un marchand d'armes qui veut envoyer une arme destructrice dans l'espace. Machete va devoir traverser le Mexique pour accomplir sa mission...