La première navette spatiale commerciale pilotée par le commandant Over est en partance pour la Lune. Dès l’envol, déjà laborieux, les difficultés commencent. Malgré les efforts de sa responsable Elaine, l’ordinateur de bord devient fou. Ted, évadé d’un établissement psychiatrique et membre de l’équipage, prend désormais les commandes en main.

San Francisco, deux hommes s'affrontent. Jack Cates, flic depuis 15 ans maintenant, et toujours simple inspecteur, dont la réputation laisse parfois à désirer. Reggie Hammond, noir des ghettos, est un truand professionnel dont la passion depuis l'âge de 5 ans est d'arnaquer et de sourire aussi. Il n'aime pas qu'on lui marche sur les pieds, ni qu'on le balance...

D'un côté, Louis Winthorpe III, un jeune directeur, est chargé des investissements chez Duke & Duke, une puissante banque de Philadelphie. De l'autre, Billy Ray Valentine est un noir combinard mais fauché. Tous deux vont faire l'objet d'un pari insensé, passé entre les patrons de Louis.

Dans le royaume africain du Zamunda, le prince Akeem fête ses 21 ans. Ses parents lui ont choisi une épouse, mais Akeem souhaite trouver lui-même la femme idéale. En compagnie de son ami Semmi, il se rend à New York, dans le quartier du Queens.

A la fin de ses études de droit, Mitch McDeere, brillant élément, est sollicité par plusieurs grands cabinets d'avocats. Il fixe son choix sur Bendini, Lambert & Locke, qui lui offrent les conditions les plus avantageuses. En contrepartie, il devra, comme chaque membre du cabinet, fournir quelque quatre-vingts heures de travail hebdomadaire. Il ignore encore qu'il vient de vendre son âme au diable.

Dans le luxuriant et pays royal du Zamunda, le nouveau roi Akeem et son fidèle confident Semmi se lancent dans une toute nouvelle aventure comique à travers le monde, en partant de leur grande nation africaine jusqu’au quartier du Queens, à New York - où tout a commencé.