La nouvelle aventure d’Indiana Jones débute dans un désert du sud‐ouest des États‐Unis. Nous sommes en 1957, en pleine guerre froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d’échapper à une bande d’agents soviétiques à la recherche d’une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l’ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth, qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier. À la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d’un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue.

Les loyautés sont mises à l'épreuve quand cinq anciens membres des forces spéciales font main basse sur la fortune d'un puissant baron de la drogue.

Un ouvrier mexicain, immigré installé à Los Angeles, va tout tenter pour protéger son fils.

À L.A. où les tensions entre espèces font rage, un flic humain et son partenaire orque tombent sur un objet puissant et se retrouvent mêlés à une guerre de territoires.