Lorsque la sécurité et l’équilibre de la planète sont menacés par un ennemi d’un genre nouveau, Nick Fury, le directeur du SHIELD, l’agence internationale du maintien de la paix, réunit une équipe pour empêcher le monde de basculer dans le chaos. Partout sur Terre, le recrutement des nouveaux héros dont le monde a besoin commence…

Alors qu'il est inculpé, un hacker et génie de la finance est embauché par le gouvernement pour tenter d'empêcher une cyber-attaque qui pourrait mener les marchés financiers américains à la banqueroute.

Steve Rogers est désormais à la tête des Avengers, dont la mission est de protéger l’humanité. À la suite d’une de leurs interventions qui a causé d’importants dégâts collatéraux, le gouvernement décide de mettre en place un organisme de commandement et de supervision. Cette nouvelle donne provoque une scission au sein de l’équipe : Steve Rogers reste attaché à sa liberté de s’engager sans ingérence gouvernementale, tandis que d’autres se rangent derrière Tony Stark, qui contre toute attente, décide de se soumettre au gouvernement…

Après leur défaite face au Titan Thanos qui dans le film précédent s'est approprié toutes les pierres du Gant de l'infini , les Avengers et les Gardiens de la Galaxie ayant survécu à son claquement de doigts qui a pulvérisé « la moitié de toute forme de vie dans l'Univers », Captain America, Thor, Bruce Banner, Natasha Romanoff, War Machine, Tony Stark, Nébula et Rocket, vont essayer de trouver une solution pour ramener leurs coéquipiers disparus et vaincre Thanos en se faisant aider par Ronin alias Clint Barton, Captain Marvel et Ant-Man.