Joe Cooper et Doug Remer sont deux copains de longue date. Ils n'ont aucun emploi et habitent ensemble. Au cours d'une fête, les deux inventent un sport qui est un mélange de basket-ball et de baseball. Quelques années plus tard, ce sport deviendra un des plus populaires en Amérique du Nord et les deux amis seront les têtes d'affiches des Beers de Milwaukee.
Flash McQueen, une splendide voiture de course toute neuve promise au succès, découvre que dans la vie, ce n'est pas de franchir la ligne d'arrivée qui compte, mais le parcours que l'on a suivi. Parti pour participer à la prestigieuse Piston Cup, il atterrit suite à une déviation dans la petite ville tranquille de Radiator Springs, sur la Route 66.
Dépassé par une nouvelle génération de bolides ultra-rapides, le célèbre Flash McQueen se retrouve mis sur la touche d’un sport qu’il adore. Pour revenir dans la course et prouver, en souvenir de Doc Hudson, que le n° 95 a toujours sa place dans la Piston Cup, il devra faire preuve d’ingéniosité. L’aide d’une jeune mécanicienne pleine d’enthousiasme, Cruz Ramirez, qui rêve elle aussi de victoire, lui sera d’un précieux secours...