Une nuit, deux jeunes américaines en voyage à travers l’Europe, tombent en panne en plein milieu d’une forêt. Par chance, elles découvrent une maison dans laquelle vit un ancien chirurgien allemand, le docteur Heiter. Ravies d’y trouver refuge, elles sont alors loin d’imaginer qu’elles vont devenir les cobayes d’une expérience chirurgicale inédite : le médecin entend en effet créer un mille-pattes humain en les reliant entre elles par un seul et même tube digestif.

Martin est un quarantenaire handicapé mental fasciné et obsédé par le film "The Human Centipede". Il cherche à créer à sa manière le fruit de la création entrepris par le Docteur Heitzer dans le film original. Son objectif est de faire un mille-pattes avec douze personnes, toutes reliées de la tête à l'anus pour ainsi créer le plus long tube digestif au monde.

Antichambre de l’enfer sur terre, la Tour Juniper regroupe une variété de sociopathes et dégénérés mentaux, violents de préférence. Un enfer dans lequel vit Suki, une jeune femme qui tente de vaincre sa maladie mentale à l’aide d’un nouveau traitement dont elle ne contrôle pas tous les effets… Alors que les meurtres se succèdent à Juniper, Suki va très vite devenir le suspect n°1.

Joe est un jeune homme au chômage qui n’a plus peur de rien. Alors qu’il passe une soirée des plus agréable avec sa femme et un couple d’amis, entendez là alcool, drogue et jacuzzi, ils se retrouvent attaqués par ce qui semble être Fear, Inc., une association payée pour effrayer quiconque en manque de sensations fortes. Joe est la cible parfaite mais tout va bientôt virer au cauchemar.

Bouleversée par la séparation de ses parents, Lisa, 16 ans, s'isole peu à peu. Bientôt, elle fait la connaissance de Jamie, la nouvelle voisine de son père, Tim. Mais cette jolie trentenaire, d'un abord sympathique, ne tarde pas à devenir envahissante.