Orphelin, Peter Parker est élevé par sa tante May et son oncle Ben dans le quartier Queens de New York. Tout en poursuivant ses études de biophysique à l'université, il trouve un emploi de photographe au journal Daily Bugle. Cependant, après avoir été mordu par une araignée radioactive, ce dernier est sujet à des transformations physiques : son agilité et sa force se sont accrues, et il se voit doter de pouvoirs surnaturels. Peter décide alors de participer à un combat de catch qu'il remporte avec une facilité déconcertante. Mais l'organisateur du spectacle, décrétant qu'il y a eu tricherie, refuse de lui remettre le prix de 3 000 dollars qui lui revient de droit. Au même moment, l'homme d'affaires mégalomane Norman Osborn expérimente sur lui-même de dangereuses solutions chimiques. Des mutations s'opèrent bientôt sur son corps et son esprit. Il se transforme alors en Bouffon Vert.

Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d'énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l'usine, une équipe de monstres d'élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs hurlements. Le terreur d'élite le plus réputé de Monstres & Cie s'appelle Jacques Sullivent, alias Sulli. C'est un monstre cornu de 2 m 40 de haut à la fourrure bleu-vert tachetée de violet. Une nuit, alors qu'il se trouve à "l'étage de la terreur", il s'aperçoit qu'une porte de placard n'a pas été fermée correctement. Pour vérifier que tout est en place, il l'ouvre, permettant sans le vouloir à Bouh, une petite fille, de pénétrer dans son monde.

Alors que Margot, 16 ans, a disparu, l’enquête ouverte ne donne rien et malgré les heures décisives qui s’écoulent, l’inspectrice chargée de l’affaire n’a pas le moindre indice. Le père, David, décide alors de mener ses propres recherches, en commençant par là où personne n’a encore regardé : l’ordinateur de sa fille.

Rescapée d'un passé trouble, Maya Larkin, une fervente croyante, enseigne le français sous la responsabilité du père Lareaux. Peter Kelson, qui ne croit plus en rien, est un écrivain de polars controversé qui étudie de grands criminels pour comprendre leurs profils psychologiques. Il est persuadé qu'il n'y a rien de surnaturel dans leur violence ou leurs crimes : pour lui, le mal ne serait que la manifestation d'un désordre mental parfaitement explicable.Mais lorsque Henry Birdson, un dangereux psychopathe, demande à se faire exorciser par le Père Lareaux, les choses tournent mal. Le rituel ne se déroule pas comme prévu, et ce qui devait être une libération spirituelle vire au cauchemar...