Dans une ville frontalière du Mexique et du Texas, un homme et sa femme vont devoir affronter un passé douloureux afin de sauver leur fille qui a été kidnappée.

Thomas et les autres Blocards vont devoir faire face à leur plus grand défi, rechercher des indices à propos de la mystérieuse et puissante organisation connue sous le nom de WICKED. Or le monde qu’ils découvrent à l’extérieur du Labyrinthe a été ravagé par l’Apocalypse. Leur périple les amène à la Terre Brûlée, un paysage de désolation rempli d'obstacles inimaginables. Plus de gouvernement, plus d'ordre… et des hordes de gens en proie à une folie meurtrière qui errent dans les villes en ruine. Les Blocards vont devoir unir leurs forces avec d'autres combattants pour pouvoir affronter WICKED et tenter de défier son immense pouvoir.

Quelques années après les événements de Sicario, la lutte contre le trafic de drogue est toujours aussi âpre sur la frontière, et les cartels sont plus puissants que jamais. Matt et Alejandro sont à nouveau dépêchés sur place pour retrouver Carlos Reyes, un ponte des cartels qui s'est lancé dans d'autres affaires lucratives : il traite désormais avec les terroristes. Ce qui aurait dû être une opération coup de poing rondement menée se révèle en fait un sombre et tortueux combat orchestré dans l'ombre par la CIA...

L’histoire vraie de Catherine Weldon, peintre américaine dans les années 1890, partie dans le Dakota pour peindre un portrait de Sitting Bull. Cette rencontre changera sa vie.