Peter Parker a retrouvé un équilibre de vie et il veut se marier avec Mary Jane. Pendant une nuit au parc, alors que Peter et Mary Jane sont ensemble, une petite météorite tombe tout près du lieu où ils se trouvent, et une particule s'en échappe, libérant, en éclatant, une matière visqueuse, la Venom, qui s'attache à la mobylette de Peter. Pendant ce temps, Flint Marko s'échappe de la prison où il était détenu pour cambriolage afin d'aller revoir sa fillette qui lui manque terriblement, mais dont il n'a pas le droit de s'approcher à cause de l'injonction d'éloignement obtenue contre lui par son ex-femme ; pendant sa fuite, il tombe dans un accélérateur de particules, qui fond son corps avec le sable et il devient l’Homme-Sable. Le meilleur ami de Peter, Harry Osborn, veut venger la mort de son père, et, croyant que Spider-Man est la cause de cette mort, l'attaque.

Peu importe qu'il ait grandi dans un orphelinat : August Rush est persuadé que ses parents n'ont jamais voulu l'abandonner. Le jour où il découvre son talent inné pour la musique, August y voit même le moyen de retrouver ceux qui l'ont mis au monde : il est sûr que ses parents, s'ils entendent la symphonie qu'il a composée pour eux, sauront le reconnaître au travers de sa musique...