Le celebre mannequin Derek Zoolander (Ben Stiller) a toutes les chances de recevoir pour la quatrième fois consécutive le trophée « Top‐Model de l’année ». Mais rien ne se passe comme prévu et Zoolander, effondré, voit son prix lui échapper au profit d’un jeune « hippie », Hansel (Owen Wilson)… Le styliste déjanté et diabolique Mugatu (Will Ferrell) profite de la faiblesse passagère de Derek pour tenter de faire de lui une véritable machine‐à‐tuer. Derek se retrouve alors au centre d’une « fashion » conspiration et ce n’est qu’avec l’aide d’Hansel et de quelques accessoires bien choisis, comme Matilda (Christine Taylor), qu’il pourra sauver tous les top‐models de l’univers.
Peter LaFleur est le charismatique et sous‐estimé propriétaire d’un club de gym, pompeusement appelé Average Joe’s. Mais l’endroit attire les convoitises de White Goodman, une puissante figure du monde du sport, propriétaire du rutilant Globo Gym. Une banque commissionne une experte, Kate Veatch, pour s’infiltrer dans les rouages directionnels de l’Average Joe’s afin de finaliser l’OPA de la petite salle de gym par le complexe géant de fitness. Mais c’était sans compter sur les charmes enfantins de Peter qui, rapidement, acquiert à sa cause la belle Kate. Une alternative se présente à eux pour sauver l’Average Joe’s : se lancer dans une compétition de dodgeball avec pour adversaires les gros bras du Globo Gym.
Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde.