Shozo, un ancien yakuza qui travaille en Amérique du Sud reçoit l’annonce du décès de son ancien chef, Kenzo. À son retour au Japon, une guerre interne au clan éclate. Shozo y perd un bras et une jambe...

Chris Redfield membre de la Bioterrorism Security Assessment Alliance, convainc l'agent du gouvernement Leon S. Kennedy et le professeur Rebecca Chambers de l'Institut de Biotechnologie Alexander d'arrêter un marchant de mort en quête de vengeance prêt à libérer un virus mortel au coeur de New York.