Nick Fury est l'ancien directeur du S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement, and Logistics Division), maintenant à la retraite dans le Yukon, depuis la fin de la Guerre froide. On lui propose de reprendre du service afin de mettre hors d'état de nuire les agents de l'organisation terroriste HYDRA, dirigée par les enfants du baron Wolfgang von Strucker, l'ancien nazi que Fury a jadis combattu. HYDRA a synthétisé un agent pathogène, le « virus de la Tête de mort », et menace de le répandre dans Manhattan à partir de missiles cachés dans un camion-poubelle, à moins que ne lui soit versé un milliard de dollars. Les enfants du baron von Strucker veulent édifier un quatrième Reich.
Ce film nous fait découvrir les origines du plus rebelle des héros Marvel et son histoire avant les événements de la trilogie X-Men. Hugh Jackman reprend son rôle fétiche de héros au pouvoir de régénération convoité par l'armée, et impitoyable jusqu'au bout des griffes. Après avoir intégré le programme militaire "Weapon X" qui transforme les mutants en armes vivantes, Wolverine n'a de cesse de retrouver ceux qui ont tué son père et la femme qu'il a aimée.
Un homme se réveille dans une voiture accidentée, bloqué dans un ravin, jambes coincées sans souvenir de l'accident ni de son identité. Ses seuls compagnons sont une radio qui passe un flash info à propos d'un violent braquage de banque qui a mal tourné et un cadavre à l'arrière du véhicule, dont la mallette qu'il tient, l'identifie comme l'un des auteurs du braquage. Rapidement, il doit répondre à ses besoins vitaux et tenter de survivre dans un environnement sauvage où il se retrouve seul.
Depuis les origines de la civilisation, Apocalypse, le tout premier mutant, a absorbé de nombreux pouvoirs, devenant à la fois immortel et invincible, adoré comme un dieu. Se réveillant après un sommeil de plusieurs milliers d’années et désillusionné par le monde qu’il découvre, il réunit de puissants mutants dont Magneto pour nettoyer l’humanité et régner sur un nouvel ordre. Raven et Professeur X vont joindre leurs forces pour affronter leur plus dangereux ennemi et sauver l’humanité d’une destruction totale.